—– PER I MEDICI
Esofagite Eosinofila: inquadramento clinico
INDICE
Definizione
L’esofagite eosinofila (EoE) è una patologia cronica, immuno- o allergene-mediata, caratterizzata da sintomi di disfunzione esofagea (prevalentemente disfagia e sensazione di arresto del bolo) e infiltrato infiammatorio eosinofilo a livello esofageo, in assenza di cause secondarie di eosinofilia.
Le malattie eosinofile gastrointestinali (EGID)
L’EoE fa parte di un gruppo più ampio di malattie croniche immuno-mediate, le malattie eosinofile gastrointestinali (EGID), caratterizzate da sintomi gastrointestinali e da un infiltrato a predominanza eosinofila in uno o più segmenti del tubo digerente, in assenza di cause secondarie di eosinofilia.
Il consenso internazionale del 2022 ha standardizzato la nomenclatura: il termine ombrello è EGID e, oltre all’EoE (la forma di gran lunga più frequente e più studiata), le forme non esofagee comprendono la gastrite eosinofila (EoG), l’enterite eosinofila (EoN) e la colite eosinofila (EoC). Queste forme sono molto più rare e i criteri diagnostici, in particolare le soglie istologiche, sono ancora in via di definizione. La diagnosi richiede sintomi gastrointestinali, evidenza istologica di infiltrato eosinofilo ed esclusione di altre cause di eosinofilia.
Sul piano endoscopico, accanto all’EREFS per l’EoE è stato proposto l’EG-REFS per la gastrite eosinofila, non ancora validato; per enterite e colite non esistono ancora score di riferimento. In quanto parte della rete europea ERN per le malattie rare, il Centro segue l’intero spettro delle EGID.
Epidemiologia
Riconosciuta come entità clinica distinta all’inizio degli anni ’90, l’EoE mostra un trend di incidenza in progressivo e costante aumento. L’incidenza è stimata intorno a 5-10 casi ogni 100.000 persone all’anno, con punte fino a circa 20 in alcune casistiche, valori vicini a quelli delle malattie infiammatorie intestinali; la prevalenza è dell’ordine di 40 e più casi ogni 100.000 abitanti (fino a circa 1 caso ogni 1.000 nei Paesi occidentali). In Italia, fino a circa 1 paziente su 5 (fino al 23%) che si sottopone a EGDS per disfagia è affetto da esofagite eosinofila, con percentuali ancora più elevate in caso di arresto del bolo alimentare.
La malattia è più frequente negli adulti rispetto ai bambini, con prevalenza per il sesso maschile (3:1).
Patogenesi
La patogenesi, ancora non del tutto chiara, vede l’interazione fra sistema immunitario, substrato genetico del soggetto e fattori ambientali.
Fattori genetici. Sono stati chiamati in causa numerosi loci di suscettibilità che codificano per proteine coinvolte nella funzione di barriera dell’epitelio.
Sistema immunitario e fattori ambientali. L’esofago normalmente non presenta eosinofili. Le principali cause di eosinofilia esofagea sono la MRGE e l’EoE. Si pensa che antigeni proteici di derivazione alimentare o inalatoria stimolino una risposta immunitaria Th2 con produzione di IL-5 e IL-13. Queste attivano le cellule epiteliali residenti che, producendo eotassina, determinano l’arrivo degli eosinofili. Esistono tuttavia elementi comuni alle risposte IgE-mediate: questi pazienti presentano spesso alti livelli di IgE sieriche e storia di atopia e allergie varie. A differenza delle allergie alimentari classiche, però, l’EoE è considerata una reazione prevalentemente non IgE-mediata: per questo i test allergologici per le IgE specifiche non sono affidabili nell’individuare gli alimenti responsabili.
Clinica
Bambini e adulti hanno pattern di presentazione diversi. Nei bambini sono frequenti vomito ciclico, dolore addominale di lunga data, irritabilità e rifiuto di alimentarsi.
Nell’adulto è tipica la disfagia intermittente, ma è l’arresto del bolo alimentare che porta caratteristicamente alla diagnosi. Altre volte il quadro può sembrare quello di una MRGE, con pirosi e dolore toracico. I sintomi sono solitamente presenti da anni, con alternanza di lunghi periodi di remissione e ripresa della sintomatologia: questa è una delle cause, oltre alla scarsa conoscenza della malattia, dello sviluppo di complicanze. Le malattie allergiche (asma, dermatite atopica, rinite allergica, angioedema, allergie alimentari e ad inalanti) aumentano il sospetto.
Terapia
L’EoE è una malattia cronica e richiede una terapia di lunga durata. L’obiettivo non è solo la remissione dei sintomi di disfunzione esofagea (disfagia), ma la remissione istologica, per evitare le complicanze dovute all’infiammazione di lungo corso (prevalentemente fibrosi e stenosi).
In prima linea sono utilizzati gli inibitori di pompa protonica (doppia dose per otto settimane con successiva rivalutazione istologica). Lo schema alternativo prevede gli steroidi topici (fluticasone o budesonide) per un periodo che va dalle 8 alle 12 settimane; gli effetti collaterali sono nettamente inferiori a quelli della terapia steroidea sistemica e consistono prevalentemente nella candidosi orale e/o esofagea. Per l’EoE è disponibile una formulazione di budesonide orodispersibile (compressa da 1 mg due volte al giorno), che è stata il primo farmaco approvato specificamente per questa malattia in Europa, nel 2018, e successivamente in Italia.
Per i pazienti con risposta insufficiente alle terapie convenzionali, o con comorbilità di tipo 2, è disponibile la terapia biologica con dupilumab.
In alternativa ai farmaci vi è la terapia dietetica: la più comune prevede l’eliminazione dei più comuni alimenti allergenici (latte, uova, grano, soia, frutta a guscio e molluschi; la cosiddetta 6-food-elimination diet), con tassi di risposta istologica intorno al 70%. Oggi si privilegiano spesso approcci a step-up, che partono dall’eliminazione di uno o due alimenti (per esempio latte e frumento), mentre le diete guidate dai test allergologici si sono dimostrate poco efficaci. Lo sviluppo di stenosi fibrotiche è la complicanza più frequente e può essere trattato con dilatazione endoscopica, procedura sicura con tassi di perforazione inferiori all’1%.
Indipendentemente dall’opzione scelta, l’obiettivo è raggiungere la remissione istologica (meno di 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento) e mantenerla nel tempo con una terapia di mantenimento, per prevenire la progressione verso la fibrosi.
Terapia biologica: dupilumab
Dupilumab è il primo farmaco biologico approvato per l’esofagite eosinofila. È un anticorpo monoclonale interamente umano che blocca la subunità alfa del recettore dell’interleuchina-4 (IL-4Rα), inibendo la via di segnale di IL-4 e IL-13, citochine centrali dell’infiammazione di tipo 2.
Si somministra per via sottocutanea alla dose di 300 mg a settimana. Nello studio di fase 3 LIBERTY EoE TREET la remissione istologica (meno di 6 eosinofili per campo) è stata raggiunta in circa il 60% dei pazienti trattati, contro meno del 10% con placebo, con miglioramento anche della disfagia. È indicato negli adulti e negli adolescenti, con estensione più recente anche all’età pediatrica.
Trova spazio soprattutto nei pazienti con risposta insufficiente alle terapie convenzionali (inibitori di pompa protonica, steroidi topici, dieta) o con più comorbilità di tipo 2. In Italia è disponibile secondo le indicazioni e le condizioni di prescrizione e rimborsabilità vigenti.
Referti endoscopici
Il ruolo dell’endoscopia è ottenere i campioni bioptici necessari per la valutazione istologica di malattia, sia alla diagnosi sia nel follow-up. In una quota variabile di pazienti, dal 5 a oltre il 30% a seconda delle casistiche, il quadro macroscopico può risultare nei limiti di norma; esistono tuttavia segni caratteristici, seppur non patognomonici: anelli concentrici (trachealizzazione esofagea), papule biancastre, strie longitudinali e aspetto a crêpe paper. Il riscontro più frequente di stenosi negli adulti rispetto a bambini e adolescenti rafforza l’idea di un progressivo rimodellamento fibro-stenosante. Per valutare la distensibilità esofagea e questo rimodellamento il Centro utilizza anche l’EndoFLIP, che fornisce informazioni funzionali complementari all’endoscopia e all’istologia.
EREFS score
La classificazione di riferimento per la stadiazione endoscopica dell’EoE è l’EREFS (Edema, Rings, Exudates, Furrows, Stricture) di Hirano. Lo score è uno strumento utile per definire il grado di severità endoscopica e la risposta alle terapie. Per una valutazione complessiva di gravità, che integra aspetti clinici, endoscopici e istologici, si può fare riferimento all’indice I-SEE (Index of Severity for Eosinophilic Esophagitis).
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Diagnosi istologica
Il gold standard diagnostico è la dimostrazione istologica di un infiltrato eosinofilo esofageo di almeno 15 eosinofili per campo ad alto ingrandimento (15 eos/hpf), in campioni prelevati a livello esofageo prossimale e distale, una volta escluse altre cause di eosinofilia. L’ipereosinofilia del solo esofago distale può non essere sufficiente, essendo frequente nella malattia da reflusso gastro-esofageo.
Altre caratteristiche istologiche supportano la diagnosi:
- microascessi eosinofili;
- iperplasia della zona basale;
- elongazione delle papille;
- spongiosi;
- dilatazione degli spazi intercellulari.
Essendo l’infiammazione distribuita “a macchie”, il campionamento deve essere multiplo: da 2 a 4 biopsie in esofago distale e prossimale (in totale almeno 6). Quando si sospetta un coinvolgimento gastrointestinale più esteso, alla diagnosi è opportuno eseguire biopsie anche in stomaco e duodeno, per escludere una gastroenterite eosinofila.
Algoritmo terapeutico
In sintesi, nella malattia attiva: se i sintomi suggeriscono una sovrapposizione con la MRGE si parte dagli inibitori di pompa protonica a doppia dose; in alternativa, o in caso di mancata risposta, si utilizzano gli steroidi topici (budesonide orodispersibile o fluticasone deglutito) oppure una dieta di eliminazione. Nei casi con risposta insufficiente, controindicazioni o comorbilità di tipo Th2 si può ricorrere a dupilumab. La risposta va verificata sul piano clinico e istologico e, in presenza di stenosi, si associa la dilatazione endoscopica. Raggiunta la remissione, data la natura cronica della malattia è necessaria una terapia di mantenimento.
de Bortoli N, Visaggi P, Penagini R, Annibale B, Baiano Svizzero F, Barbara G, Bartolo O, Battaglia E, Di Sabatino A, De Angelis P, Docimo L, Frazzoni M, Furnari M, Iori A, Iovino P, Lenti MV, Marabotto E, Marasco G, Mauro A, Oliva S, Pellegatta G, Pesce M, Privitera AC, Puxeddu I, Racca F, Ribolsi M, Ridolo E, Russo S, Sarnelli G, Tolone S, Zentilin P, Zingone F, Barberio B, Ghisa M, Savarino EV. The 1st EoETALY Consensus on the Diagnosis and Management of Eosinophilic Esophagitis-Current Treatment and Monitoring. Dig Liver Dis. 2024 Jul;56(7):1173-1184. doi: 10.1016/j.dld.2024.02.020. Epub 2024 Mar 22. PMID: 38521670.